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                Nat Cancer:將CAR-T細胞療法與特殊抑制劑藥物相結合或有望治療多種類型癌癥!

                發布時間:2020-12-04



                腫瘤微環境中錯綜復雜的血管“迷宮”依然是細胞療法滲透并治療實體瘤最困難的障礙之一,近日,一項刊登在國際雜志Nature Cancer上的研究報告中,來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院等機構的科學家們通過研究發現,將CAR-T細胞療法與PAK4抑制劑藥物相結合或能促進工程化細胞突破并攻擊腫瘤,從而就能顯著提高小鼠的存活率。


                研究人員在實驗室中發現,實體瘤的血管化是由PAK酶所引起的腫瘤內皮細胞的基因重編程來驅動的,在膠質母細胞瘤小鼠模型中,敲除該酶類或能降低腫瘤異常的血管分布,并改善T細胞的浸潤和CAR-T細胞的免疫療法治療效果,膠質母細胞瘤是一種最常見的惡性腦瘤,每年美國有超過2.2萬人發病。


                圖片來源:CC0 Public Domain


                研究者Yi Fan說道,膠質母細胞瘤患者通常對CAR-T細胞療法反應較差,因為CAR-T細胞很難進入到腫瘤內部,本文研究結果表明,利用PAK4抑制劑關閉腫瘤內皮細胞的基因重編程或許就有望讓T細胞和工程化的T細胞到達腫瘤內部發揮殺滅癌細胞的作用。


                首先,研究人員對500多種激酶進行了全激酶組的篩查分析,這些激酶能夠調節膠質母細胞瘤患者機體內皮細胞中血管的激活,他們發現,此前能作為實體瘤生長的驅動子的PAK4或許就是罪魁禍首,利用藥物敲除內皮細胞中該酶或能恢復粘附蛋白的表達,而這些粘附蛋白對于招募免疫細胞及刺激T細胞浸潤到腫瘤內部非常重要,值得注意的是,敲低PAK4的表達會轉變內皮細胞的形態,使其從一種紡錘形的外觀轉變為典型的鵝卵石形狀,這就揭示了血管不太混亂的形成模式,換句話說,這讓腫瘤微環境變得規范化了。


                在膠質母細胞瘤小鼠模型中,研究者發現,抑制PAK4或能降低血管的異常,從而改善T細胞的浸潤并抑制小鼠機體中腫瘤的生長,在實驗結束時,大約80%PAK4被敲除的小鼠存活了至少60天,而所有野生型小鼠在腫瘤植入后的40天內發生了死亡。另外一項利用EGFRvIII導向的CAR-T細胞療法和PAK4抑制劑進行的研究中,研究者發現,相比輸注5天后僅接受CAR-T細胞治療的小鼠相比,聯合治療的小鼠機體中腫瘤的生長減少了近80%,而值得注意的是,即使其它組的小鼠在腫瘤植入后33天內發生了死亡,聯合治療組中仍然有40%的小鼠存活了下來。


                靶向作用PAK4或能提供一種新機會來修飾腫瘤微環境,同時還能幫助改善基于T細胞的癌癥免疫療法來治療實體瘤,本文研究結果支持了科學家們此前提出的一種觀點,即通過抑制PAK4所實現的血管標準化或能改善藥物的運輸,并降低腫瘤的缺氧狀況,從而就能改善腫瘤對靶向性療法、放療和化療的反應率。最后研究者Fan說道,據我們所致,本文研究是首個研究揭示了如何通過PAK3抑制劑來重編程整個血管微環境從而促進并改善癌癥的細胞治療,重要的是,這種療法或許并不僅僅局限于腦瘤,由于血管異常幾乎是每一種實體瘤的常見共同特征,因此其還能被用于治療諸如乳腺癌、胰腺癌等其它類型的癌癥。


                (來源:生物谷)


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